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Che cosa sono le sindromi di Loyes-Dietz
Sono malattie genetiche rare che colpiscono i tessuti nei quali il sostegno strutturale fondamentale è il connettivo. Come tali possono manifestarsi come malattie sistemiche (sono colpiti più organi e tessuti) che presentano un elevato grado di variabilità individuale, anche se in molti casi le manifestazioni cliniche riguardano quasi esclusivamente i vasi, in particolare quelli arteriosi.
Le manifestazioni cliniche ricorrenti nelle LDS possono includere tratti del viso diversi da quelli osservati nella Sindrome di Marfan [per es. ipertelorismo, uvula bifida o a largo impianto e palatoschisi, anche mascherata dalla presenza di mucosa quando si esamina il palato); più raramente sono riportati l’idrocefalo, la malformazione di Chiari di tipo I (le tonsille cerebellari erniano al di sotto della base cranica, entrando nel canale spinale), le sclere blu, l’exotropia, la craniosinostosi, l’instabilità delle vertebre cervicali, il piede equino]. La cute può essere sottile e translucida con facilità alle ecchimosi anche per traumi lievi. Manca tipicamente la lussazione del cristallino, riportata solo in rarissimi casi.
A livello vascolare sono presenti sia aneurismi aortici che extra-aortici; il decorso delle arterie è particolarmente tortuoso e le complicanze degli aneurismi si possono verificare in aorte di diametro inferiore a quello solitamente indicato come confine di rischio nella Sindrome di Marfan (MFS). Quindi, possono verificarsi dissecazioni aortiche anche in età pediatrica, evento insolito se non eccezionale nella MFS. Alcune alterazioni scheletriche e complicanze possono sovrapporsi con la MFS come per esempio: anomalie sternali, scoliosi, piede piatto pneumotorace ed ectasia durale. Le varianti note di queste sindromi sono ad oggi correlate a difetti di 6 geni i cui prodotti operano nel sistema (pathway) del fattore trasformante beta.
Tipo | Modalità di trasmissione | Gene |
Autosomica dominante | ||
Autosomica dominante | ||
Autosomica dominante | ||
Autosomica dominante | ||
Autosomica dominante | ||
Autosomica dominante | SMAD2 |
Questi geni vengono regolarmente analizzati con i test genetici nei diversi laboratori preseti sul territorio nazionale.
Le sigle dei geni sono idicate nei referti del test genetico che vi vengono rilasciati a fine percorso genetico.
Chi colpisce?
E’ una malattia che si può manifestare già nell’età pediatrica; quindi, anche se in forma lieve, i segni clinici possono comparire nel bambino nel quale pertanto è possibile effettuare una diagnosi precoce. Di fatto le diverse manifestazioni cliniche possono emergere nell’età adulta, a volte esordendo con eventi come la dissecazione aortica, specie in pazienti che non erano consapevoli di essere affetti e nelle cui famiglie non erano stati riconosciuti casi sospetti ( de novo).
E' frequente nella popolazione generale?
Queste sindromi sono molto rare: non è ancora possibile assegnare un dato di reale prevalenza nella popolazione generale.
Chi fa la diagnosi?
La diagnosi è formulata dal pediatra nell’età infantile e, a seconda delle manifestazioni cliniche, può essere sospettata dall’ortopedico, dall’oculista, dal cardiologo o dal genetista clinico cui spesso i pazienti con elementi di sospetto vengono indirizzati. Dal momento del sospetto clinico alla diagnosi clinica definitiva sono operativi i gruppi multidisciplinari, ovvero specialisti in diverse discipline mediche che, insieme, elaborano la diagnosi clinica. Esistono check lists che elencano i criteri diagnostici clinici sulla base dei quali la prima diagnosi viene raggiunta valutando il coinvolgimento dei diversi organi ed apparati. A questa segue il test genetico che si rivolge ai 5 geni noti.
Chi segue i pazienti?
In generale, i pazienti sono regolarmente seguiti da gruppi clinici costituiti dai diversi specialisti che già intervengono nel percorso diagnostico. Il monitoraggio deve essere personalizzato. Pur esistendo regole generali, il piano di monitoraggio e le scelte terapeutiche devono essere personalizzate. L’obiettivo primario della personalizzazione è quello di gestire al meglio ogni singolo problema clinico sulla base delle sue caratteristiche e gravità, e nel contempo prevenire l’eccesso di ricoveri ospedalieri o di accessi all’ospedale, quando non siano necessari. In generale il monitoraggio multidisciplinare (clinico generale, cardiologico, ortopedico, oculistico, eventualmente neurologico o con altre specialistiche se e quando necessario) viene eseguito nel corso di un unico accesso al centro di riferimento, e in regime ambulatoriale. Il ricovero ospedaliero può rendersi necessario in occasione di interventi chirurgici. Deve esistere un coordinamento di tutte queste attività cliniche; i centri di riferimento offrono questo coordinamento. La regolarità del monitoraggio, in genere annuale, è importante per garantire un’attenta valutazione della progressione dei diversi problemi clinici e per decidere quindi nei tempi opportuni, le migliori scelte terapeutiche.
Quali sono le cause?
Le LDS sono causate da difetti –mutazioni–dei 6 diversi geni. A ciascun gene è assegnato un diverso tipo di LDS (LDS1-5). In circa il 50-60% dei casi la malattia è familiare ed è trasmessa con modalità autosomica dominante: questo significa che un genitore affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia ad ogni figlio. Nel rimanente 40% dei casi, la malattia si presenta de novo: la mutazione nei geni malattia compare per la prima volta nella famiglia nel paziente affetto. I genitori risultano non portatori e non affetti. Nelle forme famigliari accertate, il test genetico prenatale consente di verificare se la mutazione del genitore affetto è stata trasmessa al feto. Si esegue di solito al terzo mese di gravidanza.
I criteri diagnostici
Contrariamente alle prime descrizioni in cui erano i caratteri clinici ad orientare la diagnosi del tipo di LDS, è stato in seguito suggerito che i criteri diagnostici sufficienti per la diagnosi fossero una dilatazione o dissezione aortica ed una mutazione patologica nei geni responsabili della malattia. Questo assegna al test genetico un ruolo chiave nella diagnosi. Resta tuttavia la necessità di inquadramento clinico dei pazienti e quindi l’indicazione alla valutazione e al monitoraggio muti-disciplinare.
Il test genetico
Un test genetico è la ricerca di difetti nei 6 geni noti TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, SMAD2. Il test si esegue su DNA estratto da un campione di sangue. Dopo l’identificazione del difetto genetico nel paziente con LDS, lo stesso difetto sarà ricercato nei parenti sia sani sia malati: questo consentirà di verificare una condizione che si chiama “segregazione” ovvero: chi è portatore del difetto ha la malattia, mentre chi non lo è non ha la malattia. Questo è particolarmente importante quando le mutazioni identificate siano “nuove e quindi non precedentemente descritte e missenso”. Vi sarà spiegato in dettaglio nella consulenza post-test. Il test può essere eseguito anche in DNA estratto da altri campioni biologici (per es. saliva) specialmente quando si tratta di verificare la presenza o l’assenza di uno specifico difetto già identificato in altri membri affetti della famiglia (per es. nel piccolo bambino o nel neonato).
Q&A
I farmaci devono essere prescritti dal medico. Come per la MFS quelli più frequentemente utilizzati sono i beta-bloccanti, gli ACE-inibitori e gli inibitori del recettore II dell’angiotensina. Nessun farmaco cura in modo specifico la malattia (il difetto genico non è correggibile). La loro assunzione tuttavia contribuisce a ridurre lo stress emodinamico sulle pareti aortiche ed arteriose in generale.
In genere si considera il diametro della radice aortica di circa 45mm come il confine da non superare perché da queste dimensioni in poi può iniziare il rischio di rottura/dissecazione. Tuttavia questa indicazione non basta: è necessario anche valutare la rapidità della progressione della dilatazione, la simmetria dei seni di Valsalva (immagini ecocardiografiche, TAC o RNM), la possibile presenza di bicuspidia aortica. Tuttavia il rischio di dissecazione può esistere anche per diametri inferiori: sono in corso studi clinici di monitoraggio dei pazienti per migliorare le indicazioni e rendere più sensibile la stratificazione prognostica.
Il chirurgo vascolare nel caso di aneurismi dell’aorta toracica discendente, dell’aorta addominale, e di altre arterie, non aortiche, extracraniche. Per gli aneurismi intracranici è il neurochirurgo che interviene. Una figura professionale fondamentale per l’offerta di trattamento endo-vascolare è il radiologo vascolare interventista che, spesso in collaborazione operativa con il chirurgo vascolare e con il neurochirurgo, interviene correggendo la dilatazione aneurismatica senza ricorrere ad interventi open.
Gli interventi ortopedici più frequenti sono quelli che correggono le anomalie dei piedi e, se presente, la scoliosi. E’ importante essere seguiti regolarmente dallo specialista con il quale saranno discussi i tipi di intervento e la tempistica. Operare troppo precocemente o tardivamente può non portare agli effetti desiderati.
L’assunzione di farmaci andrebbe indicata e controllata dal medico. Pur essendo possibile e comprensibile che sia occasionalmente necessaria, è bene sempre sentire il proprio medico per decidere il tipo di farmaco e la modalità di assunzione.
Lo sport agonistico non è indicato, mentre è consentita attività fisica dolce che non renda percepibile lo sforzo. Pur disponendo di linee guida generali, di fatto
Le LDS non influenzano la fertilità. Molti pazienti sono già genitori, padri e madri, di figli generati spesso quando ancora la malattia non era stata riconosciuta e diagnosticata.
La domanda relativa alla procreazione si pone in coppie nelle quali uno dei due membri abbia avuto la diagnosi precisa di malattia.
- A) Se nella coppia la persona affetta è la madre si può avere un doppio rischio: a) quello che la riguarda personalmente e che dipende dalle sue condizioni cardiovascolari: abbiamo programmi dedicati alla gravidanza nella LDS in cui cardiologo, genetista, ostetrico-ginecologo, anestesista e neonatologo collaborano per sostenere le decisioni di tutte le pazienti che informate nel merito del rischio correlato alla malattia decidano spontaneamente di intraprendere una gravidanza;
- b) quello di trasmissione della malattia: il rischio è 50%. In gravidanza possono essere assunti solo i beta-bloccanti mentre devono essere immediatamente interrotti gli ACE-inibitori e gli inibitori del recettore dell’angiotensina II. Per altri eventuali farmaci è necessario rivolgersi sempre al medico di fiducia.
- B) Se nella coppia la persona affetta è il padre, c’è solo il rischio di trasmissione. La coppia può decidere di intraprendere la diagnosi prenatale o pre-impianto rivolgendosi a struttura accreditate di riferimento.